不明原因出血，小心這些抗菌藥的不良反應！

在臨床抗感染治療中，一些中重度感染，我們經(jīng)常會使用到加酶抑制劑的抗生素，例如哌拉西林他唑巴坦、阿莫西林克拉維酸以及頭孢哌酮舒巴坦，其中頭孢哌酮舒巴坦因為組織濃度高，使用不需要皮試，一直深得臨床醫(yī)護人員的青睞。

雖然頭孢哌酮舒巴坦優(yōu)點多多，但是使用過程中我們還是要警惕其可能發(fā)生的不良反應。

案例

病情簡介

患者，女，55歲。因咳嗽、咳痰伴發(fā)熱入院。

查體：T38.9°C，P92次/分，R 22次/分，BP142/83mmHg。患者神志清楚，發(fā)育正常，營養(yǎng)不良，自主體位。

淺表淋巴結未觸及，呼吸運動正常，腹部平坦，腹壁未見靜脈曲張，未見腹紋，手術瘢痕愈合良好，腹軟，腹肌無緊張，膽囊未觸及，墨菲征陽性，余腹部無壓痛、反跳痛。肺部聽診，可聞及肺部大量濕性啰音及痰鳴音。

實驗室檢查：血常規(guī)WBC16.18×109/L，中性粒百分比89%；超敏C反應蛋白85mg/L；降鈣素原pct1.12ng/ml。肺部ct雙肺炎癥，建議治療后復查。

診療經(jīng)過

入院診斷：社區(qū)獲得性肺炎，患者入院前在外院診所已使用頭孢孟多抗感染五天，效果沒有明顯好轉，故入院后給予加酶抑制劑頭孢哌酮舒巴坦抗感染。

入院長期醫(yī)囑予注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉3g加生理鹽水NS100ml中靜脈滴注，每8小時1次。沐舒坦針30mg bid，臨時醫(yī)囑給予布地奈德霧化液2ml+特布他林霧化液2ml bid霧化吸入。

入院第三天：患者仍有低熱，咳嗽咳痰有緩解，肺部聽診較前好轉，復查血常規(guī)WBC14.28×109/L，中性粒百分比84%；超敏C反應蛋白48mg/L；pct0.85ng/ml。復查凝血功能、肝腎功能均無異常。

入院第七天：患者體溫正常，咳嗽咳痰明顯好轉，肺部聽診少量濕性啰音及少量痰鳴音，復查凝血功能：凝血酶原時間60.26s↑，部分活化凝血酶時間49.57s↑，考慮頭孢哌酮舒巴坦引起凝血功能異常，查體患者全身無明顯皮膚瘀斑、瘀點、皮下血腫、牙齦出血、鼻出血，結合病史與實驗室檢查，停用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉。

因患者出現(xiàn)嚴重凝血障礙，有新鮮冰凍血漿輸注指征，于當天輸注新鮮冰凍血漿200ml，并給予維生素K10mg肌注。

第八天：查凝血酶原時間16.45s↑，部分活化凝血酶時間36.92s↑，再次輸注新鮮冰凍血漿200ml，第九天維生素k 10mg肌注，第十天復查查凝血酶原時間10.8s↑，部分活化凝血酶時間27s↑，凝血功能基本恢復正常。第13天，復查凝血功能恢復。

哪種藥物引起凝血功能障礙？

患者入院后給予藥物：頭孢哌酮舒巴坦、氨溴索針、布地奈德和特布他林。

患者既往體健，入院檢查無凝血功能問題，入院后出現(xiàn)凝血功能異常，考慮頭孢哌酮舒巴坦所致，停藥對癥治療后凝血功能恢復正常，其他三個藥物繼續(xù)使用，患者凝血功能無明顯加重，證實為頭孢哌酮舒巴坦引起凝血功能障礙。

頭孢哌酮舒巴坦引起凝血功能障礙的4大原因

1.頭孢哌酮結構中含有N-甲基硫化四氮唑側鏈，這個側鏈結構與谷氨酸相似，會在肝臟中與維生素K競爭性結合γ-谷氨酸羥肽酶，導致維生素K合成障礙，進而影響依賴維生素K的凝血酶原和凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成減少。而且，N-甲基硫化四氮唑基團在體內(nèi)代謝的過程中還會消耗維生素K。

2.腸道桿菌對頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉極為敏感，當頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉經(jīng)腸道排泄時，腸道菌群受到抑制，直接導致維生素K的生成減少。此外，腸桿菌還能與體內(nèi)的維生素K作用，使其消耗增加，共同引起維生素K的缺乏。

3.頭孢哌酮在與血小板膜受體結合時，會與二磷酸腺苷相互競爭，從而減弱二磷酸腺苷激活血小板的凝聚作用。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉在體內(nèi)還可以作為免疫介導物或半抗原，破壞血小板，引起血小板數(shù)量減少和功能下降，從而影響凝血機制。

4.根據(jù)文獻報道，患者使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉發(fā)生凝血功能的高危因素可能有：用藥劑量過大（＞9g/天）、療程較長（＞5天）、高齡（＞60歲）、體弱、營養(yǎng)不良、疾病重、肝腎功能不全等。

可引起凝血功能的抗菌藥物還有哪些？

除了頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，臨床上常用抗生素可引起凝血功能障礙的還有：

頭孢拉定、頭孢替安、頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢呋辛、拉氧頭孢等頭孢菌素；

阿莫西林鈉舒巴坦鈉、阿莫西林克拉維酸鉀、哌拉西林等青霉素，左氧氟沙星、培氟沙星、依諾沙星等喹諾酮類藥物；

阿奇霉素、麥迪霉素、紅霉素等大環(huán)內(nèi)酯類藥物，氟康唑、伏立康唑等抗真菌藥；

利福平、利福噴丁、克林霉素、甲硝唑、復方新諾明、慶大霉素等藥物，也有引起凝血功能障礙和出血的報道。

一旦我們需要使用這些抗菌藥物，都應注意用藥前后監(jiān)測凝血功能，使用藥物前后均應監(jiān)測凝血功能。

出現(xiàn)藥源性凝血功能障礙，如何處理？

一旦用藥過程中發(fā)現(xiàn)凝血功能障礙，首先需要停相關可疑藥物，同時觀察患者的有無臨床癥狀有皮膚瘀斑、瘀點、皮下血腫、牙齦出血、鼻出血，甚至合并血尿、黑便等。

其次，停藥后，并給予相應的對癥處理，一般輸注新鮮血漿，同時給予維生素K注射液10mg肌注，肌注維生素K第二天復查凝血功能，如患者嚴重凝血功能嚴重異常，維生素K注射液可以一周2次。

在用藥過程中，除了注意患者的凝血功能以外，我們還要監(jiān)測患者的血常規(guī)、肝腎功能等，因為頭孢哌酮舒巴坦還可以引起其他不良反應，一旦患者出現(xiàn)相關癥狀，或是血常規(guī)和凝血功能出現(xiàn)異常，一定要立即停藥，并予以相應的對癥處理。